①50岁以上中老年女性,伴胆囊结石,病程5年以上;②B超提示胆囊壁有局限性增厚;③胆囊内结石直径>1.0cm或嵌顿于胆囊颈部;④瓷化胆囊或胆囊壁钙化;⑤胆囊壁内息肉直径>1.0cm;胆囊癌恶性程度高,转移早,预后差,1年和5年存活率分别为12%和4%
<1 > 病人的选择1 一般选择患者无其他有效的治疗手段,无肝移植绝对禁忌症,主观上接受肝移植且能配合术后治疗,客观上具备肝移植手术产生的治疗费用。2 入组标准肝移植术是符合移植标准的肝癌患者的最佳治疗手段之一。首先,手术移除了肿瘤本身及其在肝内的微转移灶。其次,它也从根本上治愈了肝硬化这一导致肝脏失代偿和肝癌切除术后肿瘤复发的潜在病因。第三,肝移植使得整个病变肝脏能够用于病理学检查,而这能提供更加精确的肝癌病理分期。利用世界上广泛采取的Milan标准(1)和UCSF标准(2)(University College of San Francisco),肝移植治疗肝癌可取得较好的疗效。多中心研究报道肝移植治疗HCC的5年生存率至少是70%,而肝硬化肝癌患者的手术切除5年生存率大约只有26%。无血管浸润,单发,肿瘤直径小于5cm且分化较好的肝癌患者实行肝移植术后具有较高生存率。更有研究报道单个肿瘤直径小于6.5cm、不多于3个病灶(最大者直径小于4.5cm)以及所有肿瘤结节之和小于8cm的HCC患者肝移植治疗1年和5年后的生存率是90%和72%。但西方(3)一些早期研究结果显示进展/晚期肝癌的肝移植效果不佳,肿瘤血管浸润被认为是最重要的预后不佳预测因子,然而目前还没有能准确显示肝癌血管浸润的影像技术。因此肝移植术前评估依然需要考虑肿瘤的数目和大小,有证据显示它们和肝癌血管浸润呈正相关。放宽HCC患者的肝移植标准正在尝试之中,一些移植中心通过区域治疗手段来使“肿瘤降级”进而使患者获得移植机会,但这种处理会否导致移植后肿瘤复发尚存争议。一项研究报道30例HCC患者通过这种处理有21个(70%)病人可以成功“降级”进入UCSF标准,16人(53%)接受肝移植治疗后16个月(中位平均数)没有出现肝癌复发(4)。区域治疗后的供肝等待时间是移植后肿瘤复发的最好预测因子,故临床上要尽量缩短这种病人的等待时间以减少肿瘤复发。尽管如此,由于供体缺乏使得不是每个HCC患者都能获得肝移植机会,术者仍需要严格把握受体标准。即便肝癌患者肝移植适应症可放宽,供体和临床数据的缺乏又使得新标准制定成为一个争议话题。适应症拓宽的一个可能结果就是进展期肝癌患者可能会中途退出治疗而使得患者的术后生存率降低。使用新辅助疗法如PEI、RF、TACE或能控制肝癌进展以避免肝癌患者在等待供肝的过程中失去移植机会,实际上,大约有50%的HCC患者等待超过一年后失去移植机会。许多移植中心已经把增加供体来源和控制肝癌进展作为首要任务。美国网上器官共享系统可使一些肝癌患者避免中途退出而及时获得移植。Mazzaferr及其同事建立了一个新的预后评估系统“up-to-seven”并借此拓宽Milan标准来选择哪些具有较大移植后生存几率的肝癌患者(所谓的“up-to-seven”是肿瘤的最大直径(cm)加上肿瘤的数目的和最大是7),满足条件的患者如没有微管浸润则5年生存率为71.2%接近Milan标准。综上,最终的治疗抉择不应拘泥于教科书而应该对每一个病例进行具体分析并综合移植人员的经验。附:肝移植的国外国内标准原发性肝癌是最多见的原发性肝脏恶性肿瘤,是早期肝脏移植的主要适应症。目前国外通行的肝癌肝移植标准分别有Milan标准、UCSF标准、Pittsburgh标准等,其中Milan标准应用较为广泛,它认为肝癌病人肿瘤直径超过5cm就不能进行手术:单个肿瘤直径≤5 cm;多发肿瘤少于3个,最大直径≤3 cm。我国“复旦标准”规定肝癌病人的肝移植标准为:单发肿瘤直径≤9厘米,或多发肿瘤≤3个,且最大直径≤5厘米,全部肿瘤直径总和≤9厘米,无大血管转移、淋巴结转移及肝外转移。“杭州标准”则认为,肝癌移植受者应符合以下条件:累计肿瘤直径≤8厘米,或累计肿瘤直径>8厘米,但术前血清甲肝蛋白≤400ng/ml且肿瘤组织学分级为高或中分化。相比较Milan和Pittsburgh标准,我国肝移植标准显著扩大了肝癌肝移植的适应症范围。<2> 肝移植禁忌症及术前评估为达到增加患者生活质量和生存机会的目标,肝移植候选人必须是疾病严重到非移植治疗不可才行,如果不是的话他们有可能不能耐受手术且移植本身也会增加患者死亡机会。所有的移植候选者都必须经过严格的医疗评估来排除哪些没必要行移植的病人。外科技术进步以及移植相关护理的改善使得肝移植的适应症增多而绝对和相对禁忌症减少(表一)。几乎所有移植中心都有自己的排除标准或禁忌症,它们可被分为心理社会、医学以及技术性等标准。肝移植的绝对禁忌症精神性药物滥用社会帮助不足,严重心理障碍,精神状态不好或潜在的会严重影响围移植和移植后的治疗不稳定,正在活动的心肺疾病 有症状的缺血性心脏病 严重的肺动脉高压活动的且不能治愈的肝外恶性疾病 非肝脏的恶性肿瘤 HCC肝周侵袭和远处转移活动的不能控制的脓毒血症HIV活动期、AIDS来源的疾病以及HIV对高效抗逆转录病毒治疗无效解剖变异或大量血栓形成使移植无法进行数据来源于:Everson GT, Membreno FE. Liver transplantation: indication, contraindications and results. In: Rod_es J, Benhamou JP, Blei A, et al, editors. Textbook of hepatology: from basic science to clinical practice. 3rd edition. Oxford: Blackwell Publishing; 2007. p. 1984–95.Psychosocial肝移植要求所有候选者能够适应移植后的医疗护理并拥有足够的家庭社会帮助,如此能增加移植的成功率,病人如不满足上述条件就不能等待肝移植。正在使用酒精和精神性药物包括吸烟被认为是肝移植的绝对禁忌症10。病人曾有成瘾行为必须接受精神心理辅导,且能证明至少3至6个月不接触酒精、违禁药品以及某些医疗中心所要求的烟草。大多数移植中心对病人进行随机血清和尿液药物抽查以确保他们能遵医嘱,病人常被告知如重新接触酒精等可能会失去移植候选资格。年龄 Age移植对患者年龄无特殊要求,只要认为他们能够耐受。但绝大多数移植中心一般不会为年龄大于65岁的患者进行移植,因有证据显示该年龄组(>65岁)的术后生存率低于<65岁组。心血管疾病 Cardiovascular disease美国的大多数移植候选病人都有心血管疾病历史,故其产生的问题日益增多。2.5%-27%的移植候选患者都有潜在的冠脉疾病CAD。患者如有活动CAD、严重的收缩期功能障碍、晚期心肌病、严重的肺动脉高压以及严重瓣膜性心脏病不能接受肝移植。高危患者如年龄大于50岁、正在吸烟以及罹患糖尿病需根据移植中心具体要求来进行细致的心血管评分。肺疾病 Pulmonary disease肝移植的绝对肺相关禁忌症包括严重的或需要吸氧的慢性阻塞性肺疾病、晚期肺纤维化以及存在严重肺动脉高压(平均肺动脉压力大于或等于50mmHg)。哮喘、肝性胸水以及肺部感染等移植前可以控制的疾病可认为是移植的相对禁忌症1。同样,活动的肺结核患者移植前和移植后一年都需要接受抗结核治疗。肝硬化患者容易高发两个特定的肺病变:肝肺综合症HPS和原发性肺动脉高压。HPS三联征包括终末期肝病、动脉脱氧以及弥散性肺血管扩张,它出现于1%-2%的肝硬化患者,但近年HPS在特定情况下可被认为是肝移植的适应症;严重缺氧的患者围手术期死亡率明显升高。美国肝脏病研究联合会(AASLD)的最新指南推荐罹患严重HPS的肝硬化患者需要尽快接受医疗处理和移植评估以改善他们的预后10。晚期肝硬化患者肺动脉高压的发生率为2%-4%,不严重者是可以接受移植的。近年来新的用药方式(口服、吸入以及注射)可用以降低肺压力并为肝移植提供一个“手术窗口期”。尽管这样,无法控制的严重原发性肺动脉高压是移植的绝对禁忌症。肾脏疾病 Kidney disease急慢性肾脏疾病并不是肝移植的绝对禁忌但却是预后不佳的危险因子。之前有肾脏疾病的患者手术后透析率升高且长期生存率下降。患者如同时罹患慢性肾脏疾病和终末期肝疾病可考虑行肝肾联合移植。肝肾综合症(HRS),尤其是快速进展型(I 型),是晚期肝硬化腹水患者特异性的,其移植后预后不佳。对这些病人行肝移植能逆转肾衰竭和改善生存,故目前推荐及时行对症治疗和肝移植评估。血管活性物质如特利加压素可减少患者因HRS而早期透析和移植后死亡。肥胖 Obesity等待移植的病人常常体重超标或肥胖,而在美国这个趋势会更加显著。然而,肝移植受者如BMI指数>35kg/m2其5年生存率明显低于非肥胖者,这在BMI指数>40kg/m2的患者中更加显著,因为他们的一期移植肝衰竭几率升高且术后30天、1年和2年生存率降低72。基于此,AASLD指南推荐病态肥胖为肝移植的一个绝对禁忌症。糖尿病 Diabetes mellitus大约15%的等待移植病人患有糖尿病,移植前病人需得到充分的代谢控制且无糖尿病的并存病。最近的研究结果显示,糖尿病受者的1和5年术后生存率明显差于非糖尿病者(67.5%vs90%,61%vs77%),受者的死亡多与CAD、脑血管疾病和脓毒症有关。感染性疾病 Infectious disease活动性肺炎和不能控制的败血症是肝移植的绝对禁忌症,其他感染如菌血症,骨髓炎,真菌感染,脓胞疮都应在术前得到良好控制。值得注意的是,自发性腹膜炎病人在移植前需接受至少48小时抗菌治疗,并确保感染在移植前得到根治。高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的问世在很大程度上改变了HIV感染和获得性免疫缺陷综合症的自然进程,HIV患者的生命因此延长但也出现了一系列与之前不同的并存病。近年来,慢性HCV和肝硬化成为这类患者的主要致死原因。基于此,美国和欧洲的一些移植中心尝试为一些HIV患者行肝移植,患者的短期和中期手术结果和非HIV患者类似。尽管这样,美国绝大多数移植中心仍把HIV感染认为是绝对禁忌症。恶性肿瘤 Malignancies活动性的肝外恶性肿瘤(非黑色素性皮肤癌和特定的转移性神经内分泌肿瘤除外)仍然是移植的绝对禁忌症。一般来说,移植后的病人因接受免疫抑制治疗常会面临肿瘤复发。并存血液或固体肿瘤的患者无明确移植指南,但一般认为至少移植前2年患者应该被治愈。对于黑色素瘤、乳腺癌和结肠癌来说,至少应在移植前5年治愈。外科技术改良以及影像技术进步使得移植的外科或技术性绝对禁忌症减少。门静脉血栓形成虽不是绝对禁忌症,但它仍会造成移植后供肝功能不良和围手术期患者死亡,尤其是门静脉系统完全闭塞或萎缩。作为移植前评估的一部分,所有病人都需要经过CT或MRI检查明确门静脉系统情况以及肝动脉有无妨碍血管吻合的解剖变异。<3>最佳移植时机患者一旦发生肝硬化(不管什么原因),就会发生肝功失代偿如肝性脑病、腹水、自发性细菌性腹膜炎、HRS和HCC并因此成为肝移植对象,它是目前唯一能延长患者生命的治疗措施否则病人的预后会很差。患者一旦发生上述并发症其死亡几率就会明显高于没有发生并发症的肝硬化患者。因绝大多数肝硬化病人都是在社区医院治疗,医务人员必须清楚肝移植的常见并发症并知道在最佳时机将患者转至移植中心。一般来说宜早不宜迟,因这样移植中心可有充足时间来评估患者是否能接受移植治疗并可更好地治疗肝硬化并发症。移植中心和内科医生需要协同起来改善患者在移植前后治疗情况。一般认为,患者在所有治疗方案无效如不行移植生存机会将变差的时候应该进入移植中心等待移植。美国和欧洲肝移植会议专家一致推荐指南已经出版,它为内科医生治疗移植病人提供了临床指导。美国的AASLD联合会认为,当肝硬化患者的Child-Turcotte-Pugh评分大于或等于7或终末期肝病Model for End-stage Liver Disease (MELD)评分大于等于10或发生了第一个主要并发症(腹水、静脉曲张破裂出血或肝性脑病)时应该进入移植中心。同样,不符合上述标准的特定情况如患者发生早期HCC或PBC以及生活质量受到明显影响时患者也应该进入移植中心(5)。Child-Turcotte-Pugh评分指标1分2分3分肝性脑病无1-2级3到4级肝性腹水无少量大量胆红素(mg/dl)1-22-3>3原发性胆汁性肝硬变(PBC)1-44-10>10白蛋白(g/dl)>3.52.8-3.5<2.8凝血酶原(延长秒数)1-44-6>6或INR<1.71.7-2.3>2.3Class A(5-6分);Class B(7-9分);Class C(≥10分)
肝移植是对于终末期肝病患者最好的治疗措施选择,它已成为医疗界尤其是亚洲许多国家里程碑式的技术进展。外科技术、病人选择和围手术期处理的进步以及有效免疫抑制剂的应用共同改善了移植后病人的总体生存率。美国器官获取和移植网络Organ Procurement and Transplantation Network(OPTN)目前的数据显示移植后1,3,5年的病人生存率分别是87%、79%、73%(UNOS/OPTN, www.optn.org, accessed November, 2008)。欧洲也报道了类似的结果,1988年以来超过65000患者的1,3,5年生存率是82%、75%、71%(www.eltr.org, accessed November, 2008)。 肝移植的历史要追溯到1963年美国的Starzl第一次在世界上尝试尸体供肝移植(deceased donor liver transplantation DDLT),3年后他获得了第一次成功(此后报道该病人获得了长期的生存)。在亚洲,日本的Nakayama于1964年进行了第一例尸体供肝移植,然而直到1978年第二例DDLT才由中国研究者为一个进展期HCC患者实施。此后在80年代早期,中国总共开展了超过50例DDLTs,但患者长期生存率没有获得改善。在台湾,1984年Chen完成了第一例获得长期生存的DDLT手术。1987-1999年期间,随着“脑死亡”法律在台湾、日本、香港、韩国的完善,DDLT手术在这些国家获得了推广。事实上,早期成功的DDLTs手术主要依赖两个因素:①环孢素A的使用和②Wisconsin储存液对于供肝的保存。 但2000年的世界移植指南指出,在总共9354例的肝移植手术中只有417例来自亚洲。除去复杂的仪器,昂贵的药物以及大量的人力,肝移植的成功还需要高质量的供肝。事实上,亚洲国家相对于西方DDLT发展缓慢的原因主要还是因为文化和宗教的原因。尽管教育和思想进步了,在过去10年中尸体器官捐赠仍然无明显增加,2005年亚洲主要移植中心的尸体器官捐赠率只有0.07-6.5(西班牙35.1,美国则是25.2)每百万人。 为解决供肝的严重不足,亚洲国家推进了肝移植的技术革新包括(living donor liver transplantation LDLT)(活体供肝移植)、(split liver transplantation SLT)(劈裂式肝移植),但这些手术对术者的手术水平、供者的选择和安全提出了更高的要求。此外,亚洲国家HBV、HCV流行以及在肝硬化基础上发展而来的肝癌患者病情更重。肝移植能够同时解除患者病毒性肝炎和肿瘤两个病原,所以它改变了HCC的治疗策略。尽管如此,肝移植治疗肝癌因供需矛盾仍然不能准确对其定位。
我国肝癌的病因因素,主要有肝炎病毒感染、食物黄曲霉毒素污染、长期酗酒以及农村饮水蓝绿藻类毒素污染等,其他肝脏代谢疾病、自身免疫性疾病以及隐原性肝病或隐原性肝硬化。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要,因此,十分强调肝癌的早期筛查和早期监测。常规监测筛查指标主要包括血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)和肝脏超声检查(US)。对于≥40岁的男性或≥50岁女性,具有HBV和/或HCV感染,嗜酒、合并糖尿病以及有肝癌家族史的高危人群,一般是每隔6个月进行一次检查。一般认为,AFP是HCC相对特异的肿瘤标志物,AFP持续升高是发生HCC的危险因素。新近,有些欧美学者认为AFP的敏感性和特异度不高,2010版美国肝病研究学会(AASLD)指南已不再将AFP作为筛查指标,但是我国的HCC大多与HBV感染相关,与西方国家HCC致病因素不同(多为HCV、酒精和代谢性因素),结合国内随机研究(RCT) 结果和实际情况,对HCC的常规监测筛查指标中继续保留AFP。(二)临床表现。1.症状。肝癌的亚临床前期是指从病变开始至诊断亚临床肝癌之前,患者没有临床症状与体征,临床上难以发现,通常大约10个月时间。在肝癌亚临床期(早期),瘤体约3-5cm,大多数患者仍无典型症状,诊断仍较困难,多为血清AFP普查发现,平均8个月左右,期间少数患者可以有上腹闷胀、腹痛、乏力和食欲不振等慢性基础肝病的相关症状。因此,对于具备高危因素,发生上述情况者,应该警惕肝癌的可能性。一旦出现典型症状,往往已达中、晚期肝癌,此时,病情发展迅速, 共约3-6个月, 其主要表现:(1)肝区疼痛。右上腹疼痛最常见,为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛, 随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关,病变位于肝右叶为右季肋区疼痛,位于肝左叶则为剑突下区疼痛;如肿瘤侵犯膈肌,疼痛可放散至右肩或右背;向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因主要是肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征, 可能是肝包膜下癌结节破裂出血引起腹膜刺激。(2)食欲减退。饭后上腹饱胀,消化不良,恶心、呕吐和腹泻等症状, 因缺乏特异性, 容易被忽视。(3)消瘦,乏力。全身衰弱,少数晚期患者可呈现恶液质状况。(4)发热。比较常见, 多为持续性低热, 37.5-38℃左右,也可呈不规则或间歇性、持续性或者驰张型高热, 表现类似肝脓肿,但是发热前无寒战,抗生素治疗无效。发热多为癌性热,与肿瘤坏死物的吸收有关;有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎,或因抵抗力减低合并其它感染而发热。(5)肝外转移灶症状。如肺部转移可以引起咳嗽、咯血;胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液;骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。(6)晚期患者常出现黄疸、出血倾向(牙龈、鼻出血及皮下淤斑等)、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾功能衰竭等。(7)伴癌综合征 (paraneoplastic syndrome), 即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的症候群。临床表现多样且缺乏特异性,常见的有自发性低血糖症, 红细胞增多症;其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合症、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合症等, 但比较少见。2.体征。在肝癌早期, 多数患者没有明显的相关阳性体征, 仅少数患者体检可以发现轻度的肝肿大、黄疸和皮肤瘙痒,应是基础肝病的非特异性表现。中晚期肝癌,常见黄疸、肝脏肿大(质地硬,表面不平,伴有或不伴结节, 血管杂音)和腹腔积液等。如果原有肝炎、肝硬化的背景,可以发现肝掌、蜘蛛痣、红痣、腹壁静脉曲张及脾脏肿大等。(1)肝脏肿大: 往往呈进行性肿大,质地坚硬、表面凹凸不平,有大小不等的结节甚至巨块,边缘清楚,常有程度不等的触压痛。肝癌突出至右肋弓下或剑突下时,相应部位可见局部饱满隆起;如癌肿位于肝脏的横膈面,则主要表现横膈局限性抬高而肝脏下缘可不肿大;位于肝脏表面接近下缘的癌结节最易触及。(2)血管杂音:由于肝癌血管丰富而迂曲,动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉,约半数病人可在相应部位听诊到吹风样血管杂音;此体征具有重要的诊断价值,但对早期诊断意义不大。(3)黄疸: 皮肤巩膜黄染,常在晚期出现,多是由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致, 亦可因为肝细胞损害而引起。(4)门静脉高压征象:肝癌患者多有肝硬化背景,故常有门脉高压和脾脏肿大。腹腔积液为晚期表现,一般为漏出液,血性积液多为癌肿向腹腔破溃所致,亦可因腹膜转移而引起;门静脉和肝静脉癌栓,可以加速腹腔积液的生长。3.浸润和转移。(1)肝内转移:肝癌最初多为肝内播散转移,易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓,脱落后在肝内引起多发性转移灶。如果门静脉干支瘤栓阻塞,往往会引起或加重原有的门静脉高压。(2)肝外转移:①血行转移,以肺转移最为多见,还可转移至胸膜、肾上腺、肾脏及骨骼等部位。②淋巴转移,以肝门淋巴结转移最常见,也可转移至胰、脾和主动脉旁淋巴结,偶尔累及锁骨上淋巴结。③种植转移,比较少见,偶可种植在腹膜、横膈及胸腔等处,引起血性的腹腔、胸腔积液;女性可发生卵巢转移,形成较大的肿块。4.常见并发症。(1)上消化道出血:肝癌常有肝炎、肝硬化背景伴有门静脉高压,而门静脉和肝静脉癌栓可以进一步加重门脉高压,故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若癌细胞侵犯胆管可致胆道出血,呕血和黑便。有的患者可因胃肠粘膜糜烂,溃疡和凝血功能障碍而广泛出血,大出血可以导致休克和肝昏迷。(2)肝病性肾病和肝性脑病(肝昏迷):肝癌晚期尤其弥漫性肝癌,可以发生肝功能不全甚至衰竭,引起肝肾综合征 (hepatorenal syndrome,HRS),即功能性急性肾功能衰竭(functional acute renal failure,FARF),主要表现为显著少尿,血压降低,伴有低钠血症、低血钾和氮质血症,往往呈进行性发展。肝性脑病(hepatic encephalopathy,HE) 即肝昏迷,往往是肝癌终末期的表现,常因消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱以及继发感染等诱发。(3)肝癌结节破裂出血: 为肝癌最紧急而严重的并发症。癌灶晚期坏死液化可以发生自发破裂,也可因外力而破裂,故临床体检触诊时宜手法轻柔,切不可用力触压。癌结节破裂可以局限于肝包膜下,引起急骤疼痛,肝脏迅速增大,局部可触及软包块,若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血可表现为血性腹腔积液,大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。(4)继发感染: 肝癌患者因长期消耗及卧床,抵抗力减弱,尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时容易并发多种感染、如肺炎、肠道感染、真菌感染和败血症等。